Imagen
microscópica de un enredo neurofibrilar, conformado por una proteína tau
hiperfosforilada.
Las causas
del alzhéimer no han sido completamente descubiertas. Existen tres principales
hipótesis para explicar el fenómeno: el déficit de la acetilcolina, la
acumulación de amiloide o tau y los trastornos metabólicos.
La más
antigua de ellas, y en la que se basan la mayoría de los tratamientos
disponibles en el presente, es la hipótesis colinérgica, la cual sugiere que el
alzhéimer se debe a una reducción en la síntesis del neurotransmisor
acetilcolina. Esta hipótesis no ha mantenido apoyo global por razón de que los
medicamentos que tratan una deficiencia colinérgica tienen reducida efectividad
en la prevención o cura del alzhéimer, aunque se ha propuesto que los efectos
de la acetilcolina dan inicio a una acumulación a tan grandes escalas que
conlleva a la neuroinflamación generalizada que deja de ser tratable
simplemente promoviendo la síntesis del neurotransmisor.
Otra
hipótesis propuesta en 1991,39 se ha relacionado con el acúmulo anómalo de las
proteínas beta-amiloide (también llamada amiloide Aβ) y tau en el cerebro de
los pacientes con alzhéimer. En una minoría de pacientes, la enfermedad se
produce por la aparición de mutaciones en los genes PSEN1, PSEN2 y en el gen de
la APP, localizado en el cromosoma 21. En este último caso la enfermedad aparece
clásicamente en personas con el síndrome de Down (trisomía en el cromosoma 21),
casi universalmente en los 40 años de vida y se transmite de padres a hijos
(por lo que existen, habitualmente, antecedentes familiares de alzhéimer en los
pacientes que desarrollan la enfermedad en edades precoces). Esa relación con
el cromosoma 21, y la tan elevada frecuencia de aparición de la enfermedad en
las trisomías de ese cromosoma, hacen que la teoría sea muy evidente.
Para poder
hablar de las presenilinas, debemos recordar que el alzhéimer está
caracterizada por depósitos amiloideos en el cerebro (como apoya la segunda
teoría de este artículo). Su componente principal es el péptido beta amiloide
de aminoácidos (βA42), en cuyo proceso de producción, es fundamental la
participación de la γ-secretasa, la cual depende a su vez de las presenilinas
(PSEN).
De esta
manera se instituye un nuevo grupo de moléculas implicadas en la génesis de la
enfermedad del Alzheimer y fundamental para su comprensión. Además son de
notable actualidad debido a su relativo reciente descubrimiento y a las
posibilidades que ofrecen como dianas terapéuticas.45 Para comprender qué son
estas moléculas, debemos señalar que se tratan de un grupo de sustancias
peptídicas producidas principalmente en el cerebro. Hay dos tipos, PSEN 1 y
PSEN 2, con una estructura similar. La función principal que desempeñan ambas
PSEN consiste en el procesamiento proteolítico de numerosas proteínas de
membrana de tipo 1, entre ellas la APP, formando parte de la γ secretasa; de
ahí la importancia de las PSEN en la Enfermedad de Alzheimer, ya que a través
de la regulación de la γ secretasa determinan la forma de Aβ que se genera y
por tanto su acumulación en el tejido cerebral. El alzhéimer de inicio temprano
se ha relacionado con mutaciones en el cromosoma 21, que contiene el gen de la
PPA, y los cromosomas 14 y 1, que codifican para PSEN1 y PSEN2 respectivamente;
estas mutaciones tienen como resultado, entre otros efectos, el aumento de la concentración
de βA. Mientras que el alzhéimer de inicio tardía se relaciona con mutaciones
en el gen de la apolipoproteina El gen que codifica la PSEN1, del que se
conocen 177 mutaciones distintas, es el responsable de la aparición del
alzhéimer de inicio tan temprano como a los 23 años. La mutación de la PSEN2 es
el causante de menos del 1% de los casos de alzhéimer autosómicos dominantes,
influyendo más en estos portadores los factores ambientales. La revisión de
diferentes artículos nos ha conducido a la conclusión de que existe una
relación entre las PSEN y el alzhéimer. Actualmente el avance en las técnicas
de secuenciación del genoma ha aportado gran cantidad de información sobre las
PSEN, su función, su localización en nuestros genes, la implicación de estas en
la formación de βA, etc. No obstante hoy día, aun se plantean lagunas sobre los
mecanismos moleculares en los que están implicadas las PSEN.
Otro gran
factor de riesgo genético es la presencia del gen de la APOE, el cual tiende a
producir una acumulación amiloide en el cerebro antes de la aparición de los
primeros síntomas del alzhéimer. Por ende, la deposición del amiloide Aβ tiende
a preceder la clínica del alzhéimer. Otras evidencias parten de los hallazgos
en ratones genéticamente modificados, los cuales sólo expresan un gen humano
mutado, el de la APP, el cual invariablemente les causa el desarrollo de placas
amiloides fibrilares. Se descubrió una vacuna experimental que causaba la
eliminación de estas placas pero no tenía efecto sobre la demencia.
Los depósitos
de las placas no tienen correlación con la pérdida neuronal. Esta observación
apoya la hipótesis tau, la cual defiende que es esta proteína la que da inicio
a la cascada de trastornos de la enfermedad de Alzheimer De acuerdo a este
modelo, las tau hiperfosforiladas adoptan formas anómalas distribuyéndose en
largas hileras. Eventualmente forman ovillos de neurofibrillas dentro de los
cuerpos de las células nerviosas. Cuando esto ocurre, los microtúbulos se desintegran
colapsando el sistema de transporte de la neurona. Ello puede dar inicio a las
primeras disfunciones en la comunicación bioquímica entre una neurona y la otra
y conllevar a la muerte de estas células.
Un número de
investigaciones recientes ha relacionado la demencia, incluyendo la enfermedad
de Alzheimer, con desórdenes metabólicos, particularmente con la hiperglicemia
y la resistencia a la insulina. La expresión de receptores de la insulina ha
sido demostrada en las neuronas del sistema nervioso central, preferentemente
en las del hipocampo. En estas neuronas, cuando la insulina se une a su
receptor celular, se promueve la activación de cascadas de señalización
intracelular que conducen al cambio de la expresión de los genes relacionados
con los procesos de plasticidad sináptica y de las enzimas relacionadas con el
despeje de la misma insulina y del beta-amiloide. Estas enzimas degradantes de
insulina promueven la disminución de la toxicidad debida al amiloide en modelos
animales.
Algunos estudios han
sugerido una hipótesis sobre la relación de esta enfermedad con el aluminio.
Dicha hipótesis sugiere que los utensilios de aluminio contaminan con trazas de
iones alúmina en los alimentos. Estos iones se focalizan en los receptores
produciendo degradación y formación de plaquetas amiloide, este hecho está
siendo propuesto en los centros de investigación de la enfermedad. A pesar de
la polémica existente en torno al papel que tiene el aluminio como factor de
riesgo del alzhéimer, en los últimos años los estudios científicos han mostrado
que este metal podría estar relacionado con el desarrollo de la enfermedad. Los
resultados muestran que el aluminio se asocia a varios procesos
neurofisiológicos que provocan la característica degeneración del alzhéimer
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